Клопидогрел (табл. п. плен. о. 75 мг № 90) Татхимфармпрепараты АО г. Казань Россия в аптеках города Богдановича

Торговое наименование
Клопидогрел

Международное непатентованное наименование
Клопидогрел

Лекарственная форма
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав
1 таблетка содержит:

Действующее вещество: клопидогрела гидросульфат – 97,875 мг (в пересчете на клопидо-
грел – 75 мг).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный преже-
латинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный

(аэросил), кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Вспомогательные вещества оболочки: Опадрай II розовый [лактозы моногидрат,
гипромеллоза, титана диоксид, триацетин, железа оксид красный].
Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от розового до розо-
вато - коричневого цвета, шероховатые, на поперечном разрезе видны два слоя: оболочка -

от розового до розовато - коричневого цвета, ядро - белого или белого со светло-коричневым
или желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа: Антиагрегантное средство.
Код АТХ: В01АС04
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого
является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита,
который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с

помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопи-
догрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецепто-
ром тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa,

2
приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию,

тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшего-
ся срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции

тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбо-
цитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется
за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов систе-
мы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или инги-
бироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирова-
ние агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмеча-
ется значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое по-
степенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при

достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов
подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация
тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в
среднем, в течение 5 дней.
В ходе клинического исследования ACTIVE-A показано, что у пациентов с фибрилляцией
предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых
осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в
сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной

АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тром-
боэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей

степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась

до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, при-
нимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего

уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме кло-
пидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению ча-
стоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в соче-
тании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосуди-
стой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее коли-
чество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

3
Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в

сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изу-
чался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследо-
ваниях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие

пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешатель-
ство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепто-
ров P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца,

или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (де-
эскалация двойной антитробоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее

назначенные препараты (неизменная ДАТ).

События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от ослож-
нений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и

кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследователь-
ского академического консорциума по кровотечениям)), через один год после перенесен-
ного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4 %) в группе деэскалации

ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3 %) в группе неизменной ДАТ (р < 0,01).

Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества слу-
чаев кровотечения, в том числе кровотечений, которые по школе BARC более или равны 2

(4 % в группе деэскалации и 14,9 % в группе, получавшей неизменную ДАТ), при этом не
наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (р = 0,36).

В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были вклю-
чены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведе-
ния ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни

0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК.
На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы
терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 месяца.
У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность
тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ > 46 единиц были снова переведены на терапию

прасугрелом, которую получали в течение 11,5 месяца. Пациенты с ВРТ < 46 единиц про-
должили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяца. Таким образом,

в группе управляемой замены терапии пациенты получали прасугрел (40 %) или клопидо-
грел (60 %). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в те-
чение одного года.

4

Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфарк-
та миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале

BARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по пер-
вичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не при-
вела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5 % в группе деэскалации

и 3,2 % в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале
BARC.
Фармакокинетика
Всасывание
При однократном и повторном приеме внутрь в дозировке 75 мг в сутки клопидогрел
быстро всасывается.
Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) неизмененного клопидогрела в

плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) до-
стигается приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции

метаболитов клопидогрела через почки его абсорбция составляет приблизительно 50 %.
Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит об-
ратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная

связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел мета-
болизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к

гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кис-
лоты (85 % от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью

изоферментов цитохрома Р450.
Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося
промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит

к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидо-
грела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изо-
фермента СYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изофермен-
ты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3А4. Активный тиольный метаболит клопидогрела,

выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами
тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной до-
зы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4-х дней приема поддерживающей дозы кло-

5

пидогрела 75 мг. Cmax достигается приблизительно в течение 30-60 мин.
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 %

радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46 % радиоактивности выво-
дится через кишечник. После однократного приема внутрь дозировки в 75 мг период по-
лувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного

приема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в кро-
ви неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются, как активный метаболит, так и промежу-
точный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие

активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ех vivo,
варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1
соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов
CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и
CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей
европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связано

отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничива-
ются, аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изо-
фермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей

функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой актив-
ностью изофермента CYP2C19 у пациентов европеоидной расы составляют 2 %, у пациен-
тов негроидной расы - 4 % и у монголоидной расы - 14 %. Существуют специальные те-
сты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с
очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19,

каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних зна-
чениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добро-
вольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19

выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспози-
ция активного метаболита снижалась на 63 -71 % по сравнению с добровольцами с высо-
кой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагру-
зочная дозa/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активно-
стью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значе-
ниями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 % (на 5 день исследования) по сравне-

6

нию с ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день исследования), у добро-
вольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на

5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента
CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по

схеме лечения 600 мг нагрузочная дозa/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экс-
позиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг.

Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день исследования), что было

больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получав-
ших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с бо-
лее высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме

300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования
клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента
CYP2C19) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в кото-
рый вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состо-
янии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами

с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной актив-
ностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у

добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72 %, в то время как ИАТ
было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 % и 21,4 %, соответственно.
Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов,

получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых иссле-
дованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов.

Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований:

CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-ТIMI 38 и ACТIVE-A, а также в не-
скольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-ТIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti)

пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофер-
мента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть,

инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов
с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение часто-
ты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активно-
стью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью

7

изофермента CYP2C19).
В исследовании CURE, CLARITY, ACТIVE-A и одном из когортных исследований

(Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависи-
мости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.

Особые группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не
изучалась.
Пациенты старше 75 лет: у добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми
добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и
времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.
Детский возраст до 18 лет: клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми

нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15 мл/мин) инги-
бирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %) по сравне-
нию с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было

подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке
75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации
тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение

10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоро-
выми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежу-
точную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных

расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у

представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипи-
рования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Показания к применению
Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:

• У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давно-
стью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с

давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни пе-
риферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной

8

точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без не-
го), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-
сосудистую смерть;

• У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокар-
дия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать меди-
каментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешатель-
ство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование

(АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, вклю-
чавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту

комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт
миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию;
- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал

смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, вклю-
чавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых
пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).

Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосуди-
стых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами

витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением
только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития
инсульта.

Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как мини-
мум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать

АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности
пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное
нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для

предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая ин-
сульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.

Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной ко-
нечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне

ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты раз-
вития инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания
- Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных ве-

9

ществ препарата.
- Тяжелая печеночная недостаточность.
- Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное
кровоизлияние.

- Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-
галактозная мальабсорбция.

- Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и период
грудного вскармливания»).
- Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

- при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположен-
ность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

- при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
- при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений

(в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности, при одновре-
менном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизи-
стой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как АСК и нестероидные противовос-
палительные препараты (НПВП));

- у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы,
хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов,
получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa,

НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также други-
ми лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотече-
ний, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Вза-
имодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»);

- при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами
изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»);

- у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинети-
ка» подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые ука-
зания»);

- при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тие-
нопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергиче-
ских и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»);

- при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или
ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел «Особые указания»).

10

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность

Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эф-
фектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное разви-
тие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать ре-
акцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических иссле-
дований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосто-
рожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением

тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются
с грудным молоком.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие ле-
карственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития по-
тенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармлива-
нии, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене

препарата с учетом необходимости его применения для матери.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагности-
рованная окклюзионная болезнь периферических артерий

Рекомендуемая доза - 75 мг один раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия,
инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы
300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг один раз в сутки. Одновременно
с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В

клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным син-
дромом дополнительно получали лечение гепарином.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно, и принимает-
ся вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогре-
ла можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY при-
нималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом

должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

11

Фибрилляция предсердий
Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.

В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75-100 мг еже-
дневно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью
изофермента CYP2C19)

Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного дей-
ствия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, за-
тем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента

CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакоки-
нетика» подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов с низкой активностью изофермента

CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела.

Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследова-
ниях, учитывающих клинические исходы, не установлен.

Особые группы пациентов

Детский возраст до 18 лет: безопасность и эффективность применения препарата в пе-
диатрических популяциях не установлены.

Пациенты старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет
при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям
агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым пора-
жением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации

тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, одна-
ко, удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, по-
лучавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у паци-
ентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации

тромбоцитов было сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время крово-
течения также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной этнической принадлежности

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточ-
ный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у

представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел

12

«Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монго-
лоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические ре-
зультирующие события.

Пол

В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогре-
ла у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-
индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения

не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с

АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических ис-
ходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показа-
телей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Побочное действие
Данные, полученные в ходе клинических исследований
Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у
12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость
клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости

АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности паци-
ентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные явления, наблюдавшиеся

в пяти больших исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.
Кровотечения и кровоизлияния
Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов,
принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота
тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и
1,6 %, соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших

клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 % и 2,7 %, соответствен-
но, в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитали-
зации, составляла 0,7 % и 1,1 %, соответственно.

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению

с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяже-
лых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или

0,4 % соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений:

пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, ге-
матурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).

13
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была
сопоставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно).
Сравнение комбинированной терапии клопидогрел+АСК и плацебо+АСК
В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по

сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение часто-
ты развития больших кровотечений (3,7 % по сравнению 2,7 %), и малых кровотечений

(5,1 % по сравнению 2,4 %). В основном, источниками больших кровотечений являлись
желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидо-
грел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не

различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений
была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно

выше у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, при-
нимавшими плацебо+АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутриче-
репных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы
АСК (< 100 мг: 2,6 %; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), как и частота развития больших
кровотечений в группе плацебо+АСК (< 100 мг: 2,0 %; 100-200 мг: 2,3 %; > 200 мг: 4,0 %).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аорто-
коронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровоте-
чений в течение 7 дней после вмешательства (4,4 % в группе клопидогрел+АСК и 5,3 % в

группе плацебо+АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в те-
чение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих собы-
тий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел+АСК) и 6,3 % (в группе

плацебо+АСК).
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых,
как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина > 5 г/дл)
в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой в обеих группах

лечения (1,3 % против 1,1 % в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК, соответ-
ственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным ха-
рактеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных

кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, со-
ответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

14

В клиническом исследовании COMMIТ общая частота нецеребральных больших крово-
течений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе кло-
пидогрел+АСК и 0,5 % в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании ACТIVE-A частота развития больших кровотечений в груп-
пе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6,7 % против 4,3 %, соот-
ветственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах

(5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5 % против
1,8 %). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по
сравнению с группой плацебо+АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали

статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникнове-
ния фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 %

против 0,6 %).
Нарушения со стороны крови
В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (< 0,45 ·109

/л) наблюдалась у 4 пациентов
(0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие

нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 па-
циентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического дей-
ствия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента,

принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются дру-
гие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропе-
нии.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической ане-
мии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80 ·109

/л) составила 0,2 % у пациен-
тов, принимавших клопидогрел и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об

очень редких случаях снижения числа тромбоцитов < 30 ·109
/л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с
тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.
Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении
клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, СОММIТ и ACТIVE-A

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классифи-
кацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 и

< 1/10); нечасто (> 1/1000 и < 1/100); редко (> 1/10000 и < 1/1000); очень редко
(< 1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся

15

данных).
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: головная боль, головокружение, парестезия.
Редко: вертиго.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: диспепсия, абдоминальные боли, диарея.

Нечасто: тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцати-
перстной кишки.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: кожная сыпь, кожный зуд.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в пери-
ферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови,

эозинофилия.
Постмаркетинговый опыт nрименения nреnарата
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частота неизвестна: случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных,

скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку гла-
за), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носо-
вых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи крово-
течений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудоч-
но-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоци-
топении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической

пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.
Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна: синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокар-
дия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности

на клопидогрел.
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные

аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тик-
лопидин, прасугрел) (см. раздел «Особые указания»), аутоиммунный инсулиновый син-
дром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4

серотипом).
Нарушения психики

16

Частота неизвестна: спутанность сознания, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы
Частота неизвестна: нарушения вкусового восприятия, агевзия.
Нарушения со стороны сосудов
Частота неизвестна: васкулит, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пнев-
мония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частота неизвестна: колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит),
панкреатит, стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частота неизвестна: гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частота неизвестна: макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь,
крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная
эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый

генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствитель-
ности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-
синдром), экзема, плоский лишай.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Частота неизвестна: артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна: гломерулонефрит
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Частота неизвестна: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частота неизвестна: лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные
Частота неизвестна: отклонение от нормы лабораторных показателей функционального
состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.
Передозировка
Симптомы передозировки

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с после-
дующими осложнениями в виде развития кровотечений.

17

Меры по оказанию помощи при передозировке

При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных меропри-
ятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удли-
нившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоци-
тарной массы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального адди-
тивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Тромболитики
Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или

фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациен-
тов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была

аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитиче-
ских средств и гепарина с АСК.

Блокаторы гликопротеина IIb/IIIa
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и

блокаторами гликопротеина IIb/IIIa, их одновременное применение требует осторожно-
сти, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при

травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см.
раздел «Особые указания»).
Инъекционные антикоагулянты (например, гепарин)
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев,
при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его

антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагре-
гантного действия клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармако-
динамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений.

При одновременном применении следует соблюдать осторожность.
Пероральные антикоагулянты (например, варфарин)
Хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата

изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфари-
ном, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его не-
зависимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблю-
дать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

18

АСК не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффек-
та клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую

агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по

500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения време-
ни кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Так как между клопидогрелом и

АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению
риска кровотечения, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать

осторожность. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбини-
рованную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг один раз сутки) до одного года.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совмест-
ное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через

ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с

другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудоч-
но-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому

при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогре-
лом, следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития крово-
течения, при одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Индукторы изофермента CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита ча-
стично при помощи изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных

средств, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увели-
чению концентрации активного метаболита клопидогрела.

Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном

применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного мета-
болита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск

возникновения кровотечения.

В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные ин-
дукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Ингибиторы изофермента CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита ча-
стично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингиби-
рующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метабо-

19

лита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В ка-
честве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидо-
грела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умерен-
ными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин,

флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, цимети-
дин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной
помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19

(например, омепразола, эзомепразола) (см. раздел «Фармакокинетика, подраздел «Фарма-
когенетика», раздел «Особые указания»).

Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогре-
лом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изо-
фермента CYP2C19, такой как пантопразол и лансопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно

применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодина-
мических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

- при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клини-
чески значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

- одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного
влияния на фармакодинамику клопидогрела;

- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одно-
временном применении с клопидогрелом;

- антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидо-
грелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метабо-
лизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП,

которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 цитохрома Р450;

- ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальци-
евых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликеми-
ческие средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозамести-
тельная терапия и блокаторы гликопротеина IIb/IIIa: в клинических исследованиях кли-
нически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2С8
Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых
добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции ре-

20
паглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2С8 глюкуронидным

метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном при-
менении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изо-
фермента CYP2С8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их

плазменных концентраций.
Опиоидные агонисты
Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение

опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероят-
но из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодей-
ствия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиа-
грегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одно-
временного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Особые указания

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после ин-
вазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести

тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в
том числе, и скрытого.
Кровотечения и гематологические нарушения
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны крови (см.
раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов,

подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клиниче-
ский анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время

(АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и
провести другие необходимые исследования.

Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотече-
ния (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому сле-
дует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и варфари-
на.

Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторож-
ностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с

травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями,

а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепа-
рин, блокаторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и мощные индукторы изофермента

CYP2С19. Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет

21

необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием кло-
пидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у па-
циентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, же-
лудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения

слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидо-
грел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или
в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени,

а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или про-
должительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарствен-
ного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопи-
догрела.

Недавно перенесенный ишемический инсульт
Показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового

кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемиче-
ских осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших

кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторож-
ностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней
(так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмеча-
лись случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая

характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией,
сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и
лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим
немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При

подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопро-
вождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности разви-
тия приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной

22
гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и
прекратить прием клопидогрела.
Функциональная активность изофермента CYP2C19
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела
в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее
выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых

доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмеша-
тельстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем

у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.
Ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность

изофермента CYP2C19, может приводить к увеличению концентрации активного метабо-
лита клопидогрела и повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры

предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изо-
фермента CYP2C19 и клопидогрел.

Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы

для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассмотреть вопрос о примене-
нии более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента

CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С
осторожностью», «Способ применения и дозы»).
Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или
гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел),

так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реак-
ций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут

вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангио-
невротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и

нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологи-
ческие реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный

риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомен-
дуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

Почечная недостаточность

Опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью огра-
ничен. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у этой группы пациен-
тов.

Печеночная недостаточность

23

Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелыми забо-
леваниями печени, которые могут быть предрасположены к развитию геморрагического

диатеза. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у этой группы паци-
ентов.

Вспомогательные вещества

Препарат Клопидогрел содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающими-
ся наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереноси-
мость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальаб-
сорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способность управлять

транспортными средствами, работать с техникой и выполнять действия, требующие по-
вышенной концентрации внимания.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 75 мг.
По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку. 1, 2 контурные ячейковые упаковки
вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения
При температуре не выше 25 оС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель/Адрес места производства/Организация, принимающая претензии
потребителей
АО «Татхимфармпрепараты», Россия
420091, Республика Татарстан,
г. Казань, ул. Беломорская, д. 260
тел.: (843) 571-85-58; факс: (843) 571-85-38
е-mail: marketing@tatpharm.ru